«В историческом становлении генофонда каждого изолята ведущую роль играл эффект родоначальника, — продолжает Казима Багдадовна. — Например, если один из основателей данного изолята был носителем какого-либо хронического заболевания, а все браки в изоляте заключались между родственниками, то число больных потомков с патогенными факторами этого родоначальника в последующих поколениях росло. Это и определяло агрегацию одной конкретной хронической патологии, специфичной для разных изолятов. Так, у одних народов встречаются только онкологические заболевания, у других — сердечно-сосудистые, у третьих — психические и т.д. Поэтому в малых популяциях древних коренных народов гораздо легче выявить те гены, которые отвечают за конкретное заболевание».

Интересно отметить, что в ходе исследований ученые выявили немалое число горных изолятов без признаков накопления какой-либо специфической патологии, с большим количеством долгожителей, высокой рождаемостью, низким уровнем заболеваемости и смертности. Это свидетельствует о том, что родоначальники таких изолятов не были носителями определенных заболеваний, вследствие чего высокая частота родственных браков не отразилась на жизнеспособности представителей данных аулов.

Казима Булаева разработала метод восстановления глубоких родословных в изолятах вплоть до 13–14 поколений. С eго помощью ученые могут с большой долей вероятности устанавливать, кто из основателей рода являлся носителем патологии. Составляя таким способом родословную одной из самых малых народностей Дагестана (на данный момент она представлена тремя тысячами жителей), генетики выяснили, что носителем определенной психической патологии является один давний предок. Он был женат на двух женщинах, и его потомки по обеим линиям унаследовали одно и то же психическое заболевание.

По результатам исследований группы Казимы Булаевой, в некоторых изолятах Дагестана наблюдается высокая степень риска заболевания шизофренией — до 5 процентов (в среднем по миру этот показатель колеблется в пределах одного процента). Особенно показателен пример одного высокогорного села, где проживает 700 жителей: на протяжении пяти поколений браки в нем заключались между двоюродными братьями и сестрами, в результате чего на данный момент восемь из девяти детей, проживающих в этом селе, болеют параноидальной формой шизофрении.

Совместные усилия

Генетическое изучение изолятов необходимо для картирования генов (локализация гена в геноме). Первым этапом картирования является оценка коэффициента наследуемости как показателя доли генотипа в фенотипе. Далее проводится анализ групп сцепления в геноме и идентификация генов в этих группах.

Для определения групп сцепления в геноме разработаны мощные генетико-статистические методы анализа родословных, по результатам которых определяется степень статистической достоверности сцепления изучаемых заболеваний по показателю LOD (lod score). Чем выше этот показатель, тем точнее ученым удается локализовать ген изучаемого заболевания.

С середины 90-х годов исследования в Дагестане российские ученые проводили вместе с американскими генетиками из университетов штатов Юта и Калифорния. Совместные проекты финансировались из нескольких престижных американских фондов — Национального института здоровья (NIH), Национального института психического здоровья (NIMH), Национального научного фонда (NSF).

«Благодаря этому сотрудничеству в молекулярно-генетической лаборатории Дж. Вебера [прим. ред.: лаборатория молекулярной генетики человека отдела психиатрии Университета штата Юта] был просканирован весь геном у нескольких сотен членов родословных, проживающих в 12 изолятах Дагестана, — рассказывает Казима Булаева. — В России таких возможностей пока нет. В итоге нам удалось определить сцепления, маркирующие шизофрению. Мы установили, что один из мощных патогенных факторов заболевания локализован в 17-й хромосоме. Это оригинальный результат. Причем такое сцепление в геноме было подтверждено в четырех из двенадцати проанализированных нами родословных. Аналогичные данные получены для 1-й и 22-й хромосом. Это очень важно, поскольку наряду с различиями в геномных сцеплениях разных изолятов выявлены и общие для них геномные локализации патогенных факторов одного и того же заболевания. Эти общие геномные сцепления обусловлены участками генома с патогенными факторами, сохранившимися в генетической памяти жителей изолятов, унаследованными ими от общей предковой популяции».

«Нашими исследованиями интересуются многие зарубежные коллеги, — делится Казима Булаева. — Думаю, совместными усилиями нам удастся добиться еще больших результатов в картировании генов. Конечно, такой интерес определен не тем, что мы изучаем дагестанские этнические популяции, а новой схемой исследований, которую мы разработали для поиска генов, отвечающих за проявление сложных психофизиологических фенотипов или хронических заболеваний. Для генетики и те и другие являются комплексными, т.е. зависящими и от генетики, и от среды. Поэтому изоляты в данном случае являются оптимальным объектом для исследования и решения перспективной и актуальной задачи — определения генов заболеваний. От успешности ее решения зависит прогресс в диагностике и лечении хронических заболеваний».